Isabelle Garcia

ACTIVITES DE RECHERCHE

La recherche fondamentale est essentielle pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques efficaces en médecine régénérative et oncologique. L’épithélium tapissant le système gastrointestinal est l’un des tissus subissant le plus fort taux de renouvellement chez les mammifères adultes en condition d’homéostasie. Il constitue par conséquent un excellent modèle d’étude pour mieux comprendre comment les cellules souches adultes assurent l’homéostasie tissulaire ou participent aux processus de régénération ou de développement tumoral. Les recherches menées au cours des dernières années ont permis d’identifier les cellules souches intestinales à l’aide de marqueurs moléculaires spécifiques et de les cultiver sous forme de  «mini-organes ou organoïdes» à l’aide du système de culture tridimensionnelle ex vivo .

Notre activité de recherche est principalement centrée sur l’épithélium digestif dans un contexte pathologique, tel que celui rencontré en oncologie, dans les processus régénératifs associés aux maladies inflammatoires digestives ou dans les maladies métaboliques.

Etude de la fonction des récepteurs LGRs dans les progéniteurs intestinaux fœtaux, dans les cellules souches intestinales adultes en condition d’homéostasie ou de régénération et dans les processus tumoraux

Les récepteurs Leucine-rich repeat-containing G Protein-Coupled Receptors (Lgr4/Lgr5/Lgr6), appartenant à la grande famille des récepteurs GPCR, sont des régulateurs importants de la cascade de signalisation Wnt dans les cellules souches intestinales adultes ; une voie de signalisation qui joue un rôle essentiel dans la balance entre prolifération/différentiation dans les cellules souches adultes et apparait dérégulée dans la plupart des cancers colorectaux. De plus, les cellules exprimant les récepteurs LGRs ont été démontrées être les cellules à l’origine des tumeurs dans des modèles murins, mais la fonction spécifique de chacun des récepteurs dans les tumeurs n’est actuellement pas connue. Notre objectif est de mieux comprendre la fonction biologique des récepteurs LGRs dans la modulation de la cascade de signalisation Wnt dans les cellules intestinales au cours du développement fœtal, chez l’adulte en condition d’homéostasie, de régénération ou de tumorigenèse. Le but de ce projet est de déterminer si les LGRs, tout comme d’autres membres de la famille des GPCRs, peuvent représenter des cibles thérapeutiques éventuelles pour contrôler la voie de signalisation Wnt en médecine régénérative ou oncologique. Pour ce faire, notre laboratoire combine des études in vivo et ex vivo dans le modèle de la souris.

Récepteurs couplés aux proteins G, épithélium intestinal et contrôle métabolique

Au travers d’un contact direct et étendu avec le milieu environnant, l’épithélium digestif humain jour un rôle protecteur contre les agents toxiques extérieurs. Il apparait également comme le premier senseur du contenu digestif en terme de nutriments ou de metabolites produits par la flore intestinale. Cette activité est principalement médiée par les cellules épthéliales entéroendocrines. Durant la digestion, leur stimulation induit la sécrétion d’incrétines, lequelles portent à la liberation d’insuline une hormone impliquée dans l’homéostasie glucidique et lipidique. En outre, les cellules souches résidentes , à l’origine  des cellules entéroendocrines, peuvent ells-mêmes s’adapter à des modifications des apports énergétiques en modifiant la balance entre auto-renouvellement, proliferation et différenciation cellulaires. Le but de ce projet est d’étudier la fonction biologique de récepteurs de type GPCR exprimés par les cellules épithéliales dans le contrôle métabolique global; en s’appuyant à la fois sur des études en clinique humaine et sur le modèle experimental.

Dissection des processus de régénération intestinale chez l’adulte dans des modèles de maladies inflammatoires chroniques

Récemment, notre groupe a isolé et caractérisé ces cellules chez la souris (stade embryonnaire murin E14.5, équivalent à la 9e semaine de gestation chez l’homme). Associées aux phases de la morphogenèse gastrique et de villogenèse intestinale, ces cellules sont remplacées progressivement par les cellules souches adultes Lgr5 au terme de la période fœtale (Figure 1). On peut identifier ces cellules fœtales par le marqueur moléculaire de surface nommé Trop2/Tacstd2 (Tumor-associated calcium signal transducer 2), non exprimé dans les tissus adultes en conditions normales mais surexprimé dans les tumeurs gastriques et colorectales chez l’homme.

Notre laboratoire a récemment montré que l’apparition de lésions dans les tissus adultes gastrique ou intestinal active un programme de régénération du tissu qui fait intervenir un changement du profil d’expression génique adulte vers un état de “dé-differentiation” de type fœtal (Figure 1). Ainsi, des cellules régénératrices exprimant le marqueur Trop2 apparaissent, présentant des signaux d’activation communs aux cellules impliquées dans la morphogenèse prénatale, ce qui permet d’assurer la restauration complète de l’épithélium adulte.

En pathologie, les maladies inflammatoires gastrointestinales chroniques (telles que la maladie de Crohn ou les colites ulcéreuses) sont caractérisées par l’accumulation de cellules inflammatoires et au niveau de la sous-muqueuse et par la présence de lésions épithéliales ulcéreuses parfois réfractaires, dont certaines évoluent vers le cancer. Des études récentes soulignent l’importance de l’épithélium pour une restitution efficace du tissu endommagé et pour le maintien d’une rémission à long-terme dans ces maladies chroniques. Il est donc important de mieux comprendre les mécanismes associés à la régénération épithéliale dans des modèles expérimentaux animaux afin de pourvoir améliorer à l’avenir la restauration durable des tissus lésés chez les patients. Notre objectif est de mieux caractériser les mécanismes moléculaires et cellulaires associés à la régénération par “dé-différentiation » puis « re-différentiation”, et par extension de déterminer si une régénération persistante non adéquate peut conduire à la transformation maligne. L’implication potentielle du marqueur des cellules en régénération Trop2 lui-même, décrit comme transducteur de signaux intracellulaires, est aussi à l’étude.